MU khởi đầu hành trình bảo vệ ngôi báu trước ánh mắt hồ nghi khi để Villarreal cầm chân tại Old Trafford trong trận cầu mà Jonny Evans đã bỏ lỡ một cơ hội ăn bàn trông thấy khi đánh đầu dội cột dọc.

Ngược lại, Barca có khúc dạo đầu bay bổng khi Thierry Henry truyền cảm hứng cho các đồng đội vùi dập Sporting Lisbon 3-1 tại Nou Camp. Cũng với đối thủ này, nhưng ở trận lượt về, Barca thậm chí còn thắng dòn dã hơn, 5-2, trên đất Bồ Đào Nha.

Phải đến loạt trận thứ hai, MU mới thể hiện được phần nào oai danh của ông vua trên ngôi báu khi hành quân sang Đan Mạch đè bẹp Aalborg 3-0. Đây cũng là trận cầu mà Berbatov lần đầu phát hỏa trong sắc áo "Quỷ đỏ", với một cú đúp sau khi Rooney mở tỷ số.

Chuyến làm khách trên sân Shakhtar Donetsk suýt trở thành một thảm họa với Barca khi họ bị đội bóng Ukraine dẫn 1-0 đến tận phút 86. Nhưng nhờ một Messi xuất thần lập cú đúp ở các phút 87 và 90'+4, thầy trò Guardiola lật ngược tình thế và ra về với 3 điểm trọn vẹn.

Berbatov, với một cú đúp, cùng Rooney, một lần nữa quyết định thắng lợi 3-0 cho MU. Nạn nhân của họ lần này là đội khách, Celtic Glasgow.

Với khởi nguồn sáng tạo từ Messi, Barca đè bẹp chủ nhà Basel 5-0 ở loạt trận thứ ba vòng bảng. Nhưng sau đó 2 tuần, trong trận lượt về, họ lại để đại diện Thụy Sĩ cầm chân 1-1 tại Nou Camp.

Sau 2 chiến thắng dễ dàng, MU đã trải qua hai chuyến đi bão táp ở các loạt trận thứ tư và thứ năm. Đầu tiên, các nhà ĐKVĐ thoát thua trên sân Celtic nhờ bàn gỡ 1-1 của lão tướng Ryan Giggs ở phút 84. Tiếp đến, họ chật vật để rời sân Villarreal với một kết quả hòa 0-0.

Sớm giành quyền đi tiếp vào vòng 1/8 với tư cách đầu bảng, Barca tung ra đội hình dự bị, với 8 cầu thủ trẻ và dự bị được tung vào sân. Shakhtar nhờ đó thắng 3-2 và đoạt vé vớt xuống đá ở Cup UEFA, nơi họ tiến một lèo đến ngôi vô địch.

MU kết thúc vòng bảng bằng trận hòa 2-2 với Aalborg. Rooney trở thành tâm điểm chú ý, khi anh được trọng tài bỏ qua tình huống cố ý dẫm lên lưng Kasper Risgard rồi sau đó, ghi bàn gỡ 2-2 cứu MU khỏi thất bại trên sân nhà.

Vì kém may mắn, MU không thắng được Inter của Mourinho trong trận lượt đi vòng 1/8 ở Milano. Nhưng đến trận lượt về, họ thể hiện rõ đẳng cấp, bản lĩnh và kinh nghiệm của một nhà vô địch thực thụ khi hạ CLB Italy 2-0 bằng 2 tình huống không chiến, dù không thật sự áp đảo về mặt thế trận.

Gần như tương tự, Barca để Lyon cầm hòa 1-1  trên đất Pháp, nhưng dễ dàng đè bẹp đối thủ 5-2 ở lượt về tại Nou Camp. Henry là cái tên được nhắc đến nhiều nhất trong cả hai lượt trận khi ghi bàn gỡ ở lượt đi và lập cú đúp ở lượt về, mở toang cánh cửa vào tứ kết cho "gã khổng lồ xứ Catalan".

Khả năng bảo vệ ngôi báu của MU bị đặt trước dấu chấm hỏi to đùng, khi họ để Porto cầm chân 2-2 trên sân nhà Old Trafford ở tứ kết lượt đi. Nhưng một cú đại bác từ cự ly 40 mét của Ronaldo ở trận lượt về trên sân Dragao đã giúp MU thẳng tiến vào bán kết, đồng thời phá luôn cái dớp không thắng trên sân Porto ám ảnh các CLB Anh trong khuôn khổ các Cup châu Âu suốt 41 năm trước đó.

Barca dễ dàng hơn nhiều trong việc ghi tên họ vào bán kết, khi đè bẹp Bayern 4-0 tại Nou Camp trong trận tứ kết lượt đi với một cú đúp của Messi và chơi như đi dạo khi cầm hòa CLB Đức 1-1 ở lượt về.

Arsenal quá non trẻ không phải là đối thủ xứng tầm của MU ở bán kết. Họ dễ dàng bị MU khuất phục bằng bàn thắng duy nhất của O'Shea ở lượt đi tại Old Trafford, rồi sụp đổ hoàn toàn và thua 1-3 truớc các nhà ĐKVĐ trên sân nhà Emirates. HLV Wenger thậm chí phải thừa nhận thất bại ở lượt về là trận đấu đáng thất vọng nhất kể từ khi ông đến với Arsenal.

Barca khó khăn hơn nhiều khi đụng phải một Chelsea thực dụng và đầy toan tính của Hiddink. Kết quả hòa 0-0 ở lượt đi tại Nou Camp cùng bàn thua sớm ở trận lượt về tưởng chừng đã làm gã khổng lồ xứ Catalan hai năm liền ôm hận ở bán kết. Nhưng nhờ một loạt quyết định gây tranh cãi của trọng tài Ovrebo cùng bàn thắng quý hơn vàng mười của Iniesta ở phút 93,đoàn quân của HLV trẻ Guardiola đã giành vé đi tiếp vào chung kết, nhờ luật bàn thắng trên sân khách.